抗生素面临着迫在眉睫的疗效问题，因为这些药物所对的微生物因多年的治疗滥用而产生了耐药性。现在，由佩雷尔曼医学院、工程与应用科学学院和艺术与科学学院的CésardelaFuente领导的研究人员开发了一种人工智能工具，用于从古代分子中挖掘遗传元素以发现新抗生素。图片来源：宾夕法尼亚大学

然而，他解释说这句话至关重要，因为不遵守规定可能会妨碍20世纪一项重要发现的功效：抗生素。“近几十年来，这导致了耐药细菌的出现，这是一场日益严重的全球健康危机，每年造成约495万人亡，甚至可能使普通感染也致命，”他说。

校长助理教授DelaFuente和一支跨学科研究团队一直在研究生物医学创新，以应对这一迫在眉睫的威胁。在一项发表在《自然生物医学工程》杂志上的新研究中，他们开发了一种人工智能工具来挖掘大量且尚未开发的生物数据(超过1000万个现代和灭绝生物的分子)，以发现新的抗生素候选药物。

“使用传统方法，开发用于治疗感染的新型临床前候选药物需要大约六年时间，这个过程非常艰苦且昂贵，”delaFuente说道。“我们的深度学习方法可以大大缩短开发时间，降低成本，因为我们在短短几个小时内就确定了数千种候选药物，其中许多药物具有临床前潜力，这在我们的动物模型中得到了测试，标志着抗生素发现的新时代。”

这些最新发现建立在德拉富恩特自2019年来到宾夕法尼亚大学以来一直研究的方法之上。该团队提出了一个基本问题：机器能否通过挖掘世界生物信息来加速抗生素的发现?他解释说，这个想法基于这样的观点：生物学是最基本的信息来源，理论上可以用人工智能来探索它以找到新的有用分子。

该团队首先应用简单的算法来挖掘单个蛋白质，以找到隐藏在其氨基酸序列中的小抗生素分子。随着计算能力的进步，delaFuente意识到他们可以将挖掘单个蛋白质扩展到挖掘整个蛋白质组。

德拉富恩特说，团队一开始一次只研究一种蛋白质，随着计算机效率和性能的提高，他们能够扩大规模。接下来，他说，他们能够挖掘“整个蛋白质组，即生物体基因组中编码的所有蛋白质，这使我们在人类蛋白质组中发现了数千种新的抗菌分子，后来又在尼安德特人和丹尼索瓦人等古人类的蛋白质组中发现了数千种新的抗菌分子。“然后，”他说，“我们挑战自己，挖掘科学界已知的所有灭绝生物。”

研究团队开发了所谓的“分子复活”技术，即复活已经灭绝的具有潜在治疗特性的古代分子，并因此在古代生物的基因组中发现了治疗分子。他们推测，他们发现的许多分子可能在整个进化过程中对宿主免疫力发挥作用。

这一想法最终在《细胞》杂志上发表的另一篇论文中得以体现，他和他的团队对来自全球环境样本的87,920个特定微生物基因组和63,410个微生物基因组混合物进行了广泛分析。这项研究确定了863,498种新的候选抗菌肽，其中90%以上是以前从未描述过的。

在最近的《自然》杂志上，该团队开发了一种强大的深度学习模型，称为抗生素肽去灭绝(APEX)，它可以对进化史上的数百种蛋白质组进行取样，帮助从各种生物中识别出最佳的抗生素候选物，包括猛犸象、直牙象、古海牛和灭绝的巨型麋鹿。

这项研究的共同第一作者、德拉富恩特实验室的博士后研究员马塞洛·德托罗西安·托雷斯(MarceloDerTorossianTorres)表示，团队在构建APEX时首先创建了一个“高度标准化的数据集来训练它，而这在文献中是缺失的，”他说。“这令人惊讶，因为有这么多的数据集，研究人员会使用多个数据集，假设所有样本都是以非常系统、一致的方式收集的，但情况并非总是如此。”

他说，APEX确实也利用了“可能是此类中最大的数据集”作为实验的对照。这使得研究人员能够确定他们的模型相对于现有知识的表现如何，并验证APEX发现的抗生素序列的独特性和有效性。

“只有拥有高质量的数据集，人工智能才能在生物学这样复杂而混乱的领域取得成功，”delaFuente说道。“我们多年前就意识到了这一点，并一直在努力创建可用于训练我们算法的数据集。”

另一位共同第一作者、德拉富恩特实验室(delaFuenteLab)博士后研究员万方平(FangpingWan)表示，APEX结合使用了循环神经网络和注意力网络，它们执行两项关键任务，即识别加密肽，即蛋白质内具有抗菌特性的片段。

“循环神经网络非常擅长处理序列，比如蛋白质，因为它们可以处理输入独立且有序的数据，”Wan说，“而注意力网络可以提高网络定位可能与抗菌活性有关的蛋白质结构特定部分的能力。”

研究人员指出，APEX在预测活性方面的表现明显优于基准模型，它能够挖掘10,311,899种肽并识别出37,176个具有预测广谱抗菌活性的序列，其中包括11,035个现存生物中未发现的序列。

其中一些在临床前小鼠感染模型中表现出了有效性。这是一个至关重要的步骤，因为它使这些候选药物更接近潜在的临床试验和最终的治疗用途。此外，大多数古老的肽都具有一种新的作用机制，即通过去极化细菌的细胞膜，这是一种独特的靶向方式，暗示了一种新的传染病控制模式。

总而言之，delaFuente实验室在过去5年中进行的计算工作大大加快了发现新抗生素的能力。过去使用传统方法需要多年艰苦工作的工作，现在使用AI只需几个小时即可完成。